ACS Nano：白藜芦醇纳米颗粒对心肌缺血再灌注损伤的昼夜节律依赖性治疗

心肌缺血再灌注(IR)是心肌梗死(MI)治疗中常见的并发症，可使50%的梗死面积加重心肌损伤。昼夜节律对心血管疾病的影响是目前研究的热点。血压和心率遵循昼夜节律规律。此外，心绞痛、心源性猝死和迟发性运动障碍等心脏病也以节律为特征。心肌IR损伤同样表现为明显的节律性。事实上，心肌梗死的发生率更高，IR损伤在清晨更严重。生物昼夜节律主要由转录/翻译反馈回路(TTFLs)调节。核心转录因子Clock和Bmal1是正调控因子，而周期基因Per1、Per2、Per3和隐色素基因Cry1和Cry2是负调控因子。哺乳动物昼夜节律调节的核心位于下丘脑的视交叉上核(SCN)。实际上，对心脏进行24小时全基因组分析表明，小鼠心脏中13%的基因具有显著的昼夜节律，并在转录、翻译、心脏发育和代谢中发挥关键作用。

活性氧(ROS)超载和炎症损伤是心肌IR损伤的重要原因。事实上，昼夜节律通过影响两者来影响IR损伤的严重程度。昼夜节律的发现促进了心血管疾病的治疗。光疗法、在不同时间服用药物以及针对昼夜节律机制的分子药物是治疗昼夜节律依赖性心血管疾病的方法。常规心血管疾病药物的昼夜节律性研究是当前研究的热点。

白藜芦醇(RES)是一种非类黄酮多酚化合物。既往研究证实，RES具有良好的清除ROS能力和抗炎活性。事实上，RES是治疗心肌IR损伤的一种心脏保护药物。低聚原花青素(OPC)，又称缩合单宁，是类黄酮多酚的一种。与RES相比，OPC具有更重要的自由基清除能力，对心肌IR损伤具有特异性保护能力。事实上，两种不同类型的多酚在体内的稳定性较差。心肌IR的治疗效果需要长期高剂量多酚治疗。

目前，各种纳米材料已被设计用于心肌IR损伤的治疗。然而，由于表面活性剂等因素的参与，纳米颗粒（NPs）的合成过程可能导致治疗效果降低，甚至过敏。研究证实透明质酸(HA)可以减轻心肌损伤。与以往的递送系统相比，以HA为核心构建的NPs具有更好的治疗损伤心肌的潜力和生物相容性。同时，将利钠肽、CD34抗体等多肽移植到NPs上，实现对损伤心肌的靶向。更重要的是，纳米药物治疗心肌IR损伤的昼夜节律特征尚未得到广泛研究。因此，开发一种具有更重要心肌IR保护能力的纳米治疗系统，并从昼夜节律的角度探索其治疗效果，仍然是一个相当大的挑战。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39373010/

近日，来自哈尔滨工业大学的研究者们在ACS Nano杂志上发表了题为“Circadian Rhythm-Dependent Therapy by Composite Targeted Polyphenol Nanoparticles for Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury”的文章，该研究揭示白藜芦醇纳米颗粒对心肌缺血再灌注损伤的昼夜节律依赖性治疗。

心肌缺血再灌注损伤是一种严重的节律性疾病，多发于清晨。IR损伤在活性氧(ROS)和炎症水平上具有显著的昼夜节律。心律药物的开发已成为治疗心肌IR损伤的重点。本研究利用白藜芦醇(RES)和原花青素(OPC)设计纳米颗粒(NPs)，以透明质酸(HA)为核心，嫁接mmp靶向肽，以改善对损伤心肌区域的递送(HA- resopc - mmp NPs)。

复合纳米颗粒的合成

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39373010/

NPs显著清除ROS，减轻炎症，并激活节律基因。值得注意的是，Zeitgeber时间(ZT)1和ZT13对小鼠心肌IR损伤的治疗效果差异证实了NPs是节律依赖性药物。在ZT13时，超声心动图和MRI证实小鼠IR损伤不像ZT1时那么严重，但NPs的治疗效果也较差。此外，Per1/2敲除小鼠证实了NPs对心肌IR损伤的节律依赖性治疗。分子研究表明，炎症的节律特征和Sirt1转录物水平是NPs节律性治疗效果不同的主要原因。HA-RES-OPC-MMP NPs的昼夜节律依赖性治疗在未来更精确地治疗心肌IR损伤方面具有良好的潜力。

纳米颗粒对心肌缺血再灌注损伤的昼夜节律依赖性治疗

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39373010/

综上所述，HA-RES-OPC-MMP NPs是通过一个简单的化学过程合成的，NPs以HA为核心，以RES和OPC两种多酚合成，通过嫁接mmp靶向肽，提高损伤心肌的靶向能力，减轻ir诱导的小鼠心肌细胞炎症和凋亡损伤。重要的是，HA-RES-OPC-MMP NPs是依赖于昼夜节律的治疗药物。虽然小鼠心肌IR损伤在ZT13时不如ZT1时严重，但NPs的治疗作用在ZT13时同样降低。

结合对没有昼夜节律的小鼠的研究，昼夜节律调节因子Sirt1是导致NPs治疗效果差异的关键因素，它在一天中的特定时间靶向ROS和炎症高峰。HA-RES-OPC-MMP NPs在一天中心肌IR损伤最严重的时候具有更有效的治疗效果，增加了昼夜节律基因的转录水平，减弱了损伤心肌细胞的炎症反应，减少了细胞凋亡。NPs在心肌IR损伤的昼夜节律治疗中显示出巨大的潜力。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Bosong Zhang et al. Circadian Rhythm-Dependent Therapy by Composite Targeted Polyphenol Nanoparticles for Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury. ACS Nano. 2024 Oct 7. doi: 10.1021/acsnano.4c07690.